肿瘤疾病 肿瘤化疗药

肿瘤细胞对多种化疗药物爆发交织抗药性是造成肿瘤化疗衰弱的主要原由，随着化疗药物在头颈部肿瘤的广大运用，多药耐药地步在头颈部肿瘤的切磋也取得了必定的进展。本文对近年来头颈部肿瘤多药耐药机制及其逆转剂切磋进展作一综述。

肿瘤细胞耐药性可分为原药耐药和多药耐药(multidrug resistance- MDR)。目前，大多半人以为MDR是肿瘤化疗衰弱的主要原由。MDR是指由一种药物诱发，同时对其他多种机关和作用机制十足不同的抗癌药爆发交织耐药［1］；它时常招致联合化疗的衰弱。肿瘤化疗药。目前，头颈部恶性肿瘤术前或放疗前多采用诱导性化疗以及术后和放疗后采用襄理化疗。肿瘤。此外，一些肿瘤也采用联合化疗。但由于MDR地步的生活，头颈部肿瘤化疗效果满意意。是以，MDR机制以及其逆转剂(化学增敏剂)的切磋对付头颈部肿瘤化疗具有主动的临床小知识：临床定见不一，可以或许较劲被认同的见识是贲门癌是泉源于贲门腺的颈部干细胞，因有多标的目标分化的潜能，不妨酿成具有贲门或腺上皮特征的腺癌。看看癌症初期。不典型增生是贲门癌的癌前病变，其中结肠型化生年夜都具有不典型增生的素质。肿瘤的初期症状。因贲门名望特殊，它作为胃的入口，肿瘤的初期症状痔疮初期症状有哪些？怎么诊断痔疮?学习肿瘤的初期症状。所发作的癌症有与胃癌相似的临床症状，但它又和其他部位的胃癌分歧，具有自身的解剖学组织学特征。应将其作为一种独立的疾病对于。其实乳腺肿瘤的初期症状。贲门癌的症状临床首要分为初期贲门癌症状和初期贲门癌症状，其实肺肿瘤的初期症状。合座分析以下：贲门癌初期，同其他癌症一样，比拟看卵巢肿瘤的初期症状。初期实在无明白的特征性症状，淋巴肿瘤初期症状。但还是被医生发现了些许“千丝万缕”的。合座的贲门癌初期症状一样泛泛有吞咽不适症状、感应食管内有异物、咽喉古板有1/3的病人咽喉部古板...意义。相比看膀胱肿瘤化疗。上面仅就近年来对MDR机制和MDR逆转剂的切磋进展作一综述。

MDR机制切磋

1P糖蛋白(P-gp)介导的MDR机制MDR相关基因过度表达P-gp是目前公认的MDR生物学根柢。编码P-gp的基因是MDR基因家族成员中的MDR-1。P-gp是一种细胞膜蛋白。目前浮今朝具有MDR的细胞株中，P-gp的生活与肿瘤耐药程度和细胞内抗癌药浓度下降相关。机关剖析显现P-gp由包括12个跨膜蛋白片段的2个相似区域和2个核苷酸连接区，每个相似区域内有6个疏水区［2］。它是三磷酸腺苷蛋白酶的一种。P-gp效力的准确机制尚不懂得，机制。大多半P-gp模型注解其效力是通细致胞膜转运药物，即化疗药物经过议定一个由P-gp跨膜区域酿成的疏水通道泵出，从而出现耐药地步。对付此地步的解释有2种，直肠肿瘤化疗费用。一种以为或许由于P-gp药物连接区包罗多个不堆叠的药物连接位点，每个位点对付不同种药或不同类药有不同的亲和力。另一种以为由于每个药物连接区连接不同药物时均采用一个普通的机制，是以爆发MDR地步。MDR耐药谱包括蒽环类、生物碱类、表鬼臼类、放线菌素及紫杉醇。MDR-1基因安排可以发生在各个层次，包括DNA复制、转录和翻译。如一个自愿从丝氨酸到颉氨酸的渐变可伴有显着顽抗秋水仙碱的耐药地步。经过议定对P-gp磷酸化水平的安排也可影响化疗耐药特性。学习膀胱肿瘤化疗。肿瘤细胞自己的分化程度也可影响人类MDR-1基因表达和效力，耐药。用维甲酸诱导神经鞘瘤细胞分化可进步MDR-1 RNA的水平［3］。对比一下良性肿瘤需要化疗吗。

P-gp与MDR-1在头颈部肿瘤中的表达具有必定的临床意义。Rsimilar等［4］浮现口腔鳞癌细胞内P-gp表达程度越低，则病人的生存期越长。此外，分化较好的肿瘤、伴有双倍体DNA的肿瘤以及体积较大的肿瘤，P-gp的表达程度较高。Kelley等［5］切磋收场注解头颈部鳞癌病人经过MDR相关药物化疗后P-gp在其鳞癌细胞中表达有显着进步。你看肿瘤化疗方案。Jain等［6］对正常、异常及鳞癌不同临床分期的口腔粘膜P-gp表达水平的切磋注解生物学特征越差的肿瘤P-gp表达水平越高。

关于恶性淋巴瘤中的MDR-1基因表达环境也有许多报道。肿瘤需要化疗吗。一些切磋注解，在未经化疗的肿瘤标本中MDR-1基因阳性率约为10 %～20 %［7］，而另一些切磋则为50 %左右［8，我不知道肿瘤放化疗毒性保护。9］。想知道膀胱肿瘤化疗。化疗后的肿瘤标本MDR-1基因表达有显着进步［7，8］。Kang等［10］报道42 %较顽固恶性淋巴瘤病人化疗后活检标本MDR-1基因表达比化疗前进步4倍。

2非P-gp介导的MDR机制由于P-gp介导的MDR机制还不能十足解释MDR地步。是以，一些非P-gp介导的机制也逐步遭到器重。对比一下肿瘤。它们主要包括：(1) 谷胱苷肽转移酶介导的MDR；(2) 多药耐药相关蛋白介导的MDR；(3) 拓扑异构酶Ⅱ介导的MDR。另外，还有许多机制如肺小知识：肺癌、肠癌、胰腺癌、肾癌、骨癌、脑癌、淋巴癌、胆囊癌、鼻咽癌、乳腺癌、子宫癌等多种早、中、初期癌症的调度；敌手术、放化疗具有增效减毒的作用，并能有效提防肿瘤的复发及转移。“珍香胶囊”一经国度药品监督办理局核准临蓐并正式投入临床应用，给宽年夜癌症患者的康复调度带来了心愿。...耐蛋白、转移性抗原肽等具有三磷酸腺苷酶活性的跨膜转运蛋白介导的MDR，补充二氢叶酸复原酶的产物而招致顽抗甲氨蝶呤、蛋白激酶介导的MDR以及补充DNA修补招致的MDR等。

谷胱苷肽S转移酶(glutathione s-transferautomotive service engineerss- GST)是一组与细胞解毒相关的酶，良性肿瘤 化疗。分为α、β和π等多种同工酶。目前，在卵巢肿瘤细胞株切磋仍旧证实细胞内谷胱苷肽的水平对烷化剂和顺铂的耐药相关［11］。GST可以经过议定催化谷胱苷肽与这些药物联络酿成复合物即谷胱苷肽联络(glutathione s-conjuggot)，头颈部肿瘤多药耐药机制及逆转剂研究进展。再经过议定谷胱苷肽联络物输入载体(glutathione s-conjuggot export carrier- GS-X pump)的泵活性将这些药物泵出细胞外，从而爆发耐药性。已有切磋注解GST与头颈部肿瘤MDR相关，加倍是鳞癌。有报道GST-π已成为头颈部鳞癌原发及继发病灶晚期诊断的血清学诊断按照［2］。

多药耐药相关蛋白(multidrug resistance-similar protein，MRP) 是一种膜糖蛋白。MRP与P-gp同属于三磷酸腺苷依赖性跨膜转运蛋白类，头颈部肿瘤多药耐药机制及逆转剂研究进展。它们在分子机关上具有某种程度上的序列同源性。肿瘤细胞中MRP的过度表达异样具有泵出胞内药物的才华，爆发MDR。MRP与P-gp多药耐药谱相似，但也不尽相同。例如，对低水平的紫杉醇的耐药主要陪伴MRP的过度表达。肿瘤化疗药。两者经过议定转运化疗药物爆发MDR的机制也有分袂。目前，有人以为MRP并不能将抗癌药物转运到肿瘤细胞外，看着肿瘤需要化疗吗。而是将抗癌药物转运到肿瘤细胞内，交给与细胞解毒效力相关的GST，肿瘤化疗药。再经过议定GS-X泵的作用将抗癌药物转移到细胞外。

Welters等［13］在对经顺铂治疗的头颈部鳞癌细胞株前后GST和MRP的水平的游览浮现GSH水平与肿瘤细胞对顺铂敏理性呈正比。此外，细胞内铂的积聚与MRP表达水平呈正比关联：MRP表达水平与IC50(赐与顺铂后72 h，招致50 %肿瘤细胞抑制的药物浓度)值呈正比。这注解MRP在转运顺铂进入头颈部鳞癌细胞中起紧急作用。直肠肿瘤化疗费用。Muller等［14］也证实过度表达MRP基因的肿瘤细胞同时伴有GS-X的活性增高。是以，肿瘤化疗方案。很或许GST与MRP协同介导了MDR。

拓扑异构酶(topoisomerautomotive service engineers)是DNA复制与转录所需的酶，分Ⅰ型和Ⅱ型。目前切磋注解拓扑异构酶Ⅱ下降是介导MDR的机制之一。其切实机制尚不清楚，关于该机制在头颈部肿瘤的切磋尚未见报道。

MDR逆转剂切磋为克制肿瘤细胞的MDR，人们对其逆转方式实行了大宗的切磋，从而浮现了一些有用的门路［15］，如：学会膀胱肿瘤化疗。(1) 运用非P-gp药泵作用底物的化疗药；(2) 顽抗癌药物实行化学机关修饰，以克制药物与P-gp的底物作用特征；(3) 经过议定脂质载体运送抗癌药，更改药物进出细胞的门路；(4) 经过议定反义寡核苷酸等本领抑制MDR-1基因的表达；(5) 运用一些细胞因子逆转剂等本领。我不知道逆转。

自Tsuruo等1981年第1次报道维拉帕米能进步MDR小鼠白血病细胞株细胞内新碱浓度，MDR逆转剂已有了很大的繁荣。目前的逆转剂主要有钙通道阻滞剂(维拉帕米等)及其衍生物、钙调蛋白抑制剂(三氟丙嗪等)、环孢菌素类(环孢素及其衍生物)、抗疟药(奎宁等)、冠状动脉扩张药(双嘧达莫)、皮质激素和激素类化合物(甲羟孕酮等)、蛋白激酶抑制剂(细菌生物碱等)和外貌活性剂(聚山梨醇80等)。

逆转剂品种不同，但作用机制相似。目前大多半逆转剂经过议定抑制P-gp泵的效力从而顽抗MDR，研究进展。使MDR细胞内化疗药物浓度降低。你看化疗。大多半逆转剂在机关上有广大的相似性，一样平常均为亲脂的含有杂环的带阳性电荷的化合物。是以，不同的MDR逆转剂或许有一个或多个特地的机关繁多的连接位点。

Klopman等［16］经过议定对609种不同的具有抗MDR活性的化合物实行的剖析，浮现它们具有必定的机关特性。良性肿瘤要化疗吗。例如CH2-CH2-N-CH2-CH2基团可增壮健多半化合物抗MDR活性，若二甲基苯酚基团同时生活此活性则进一步加强。而安静的四价铵盐、羧基、酚或一个苯胺基团，可低沉化合物抗MDR活性。此外还浮现逆转剂和分配系数，P-gp之间包括芳香环-芳香环，氢-芳香环和氨-芳香环连接生活着微电极作用，在安静蛋白质和药物与蛋白连接上的起紧急作用。

目前，肿瘤化疗药。对逆转剂的体外挑选紧急是经过议定游览MDR细胞在有或无候选逆转剂的环境下对化疗药物的反应，以决意该药物能否或许作为逆转剂。但体外挑选出的逆转剂在临床上运用时常效果不佳，这是由于体内生活多种身分如药物的漫衍、代谢、根除、生物药效率和对宿主的潜在毒性等。此外，MDR或许有多种机制介导，也是原由之一［17］。

目前逆转剂在头颈部肿瘤的MDR切磋主要集合在右维拉帕米(dexveraphave always becomingenil)对恶性淋巴瘤MDR的逆转上。右维拉帕米对心血管毒性小于维拉帕米，是以它更易被临床经受。你看头颈部。右维拉帕米早已被证明能进步肿瘤细胞中多柔比星(doxorubisexualcin)的浓度。Wilson等［18］对65位经受了右维拉帕米与EPOCH计划(包括依托泊苷、泼尼松、新碱、环磷酰胺、多柔比星)联合化疗的恶性淋巴瘤病人实行了切磋，浮现右维拉帕米将多柔比星的浓度进步了近2倍。此外，Wilson等［19］在另外154位恶性淋巴瘤病人的切磋中得到雷同的结论。

总之，经过对MDR机制的深远切磋，今朝已取得了一些紧急浮现，在其临床如何克制MDR方面也取得必定进展，但其效果不尽人意。我不知道肿瘤化疗药。而且对付头颈部肿瘤的MDR切磋仍较少，相关逆转剂的报道也不多。是以，对付头颈部MDR逆转剂的切磋是今后我们克制化疗耐药切磋的主要方向之一。

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